Katalin Kariko, pionnière des vaccins à ARN messager, future Prix Nobel de Médecine ?

La biochimiste Katalin Kariko sera-t-elle la sauveuse de l’humanité, délivrée de la pandémie de covid-19 ? La pandémie continue à faire des ravages humains dans la population mondiale. La situation reste alarmante. Plus de 2,1 millions de décès sont dus au covid-19 dans le monde depuis le début de la pandémie (cela augmente de 100 000 chaque semaine), plus de 420 000 aux États-Unis, 96 000 au Royaume-Uni, 85 000 en Italie, 72 000 en France, 52 000 en Allemagne, etc. Le rythme des nouvelles contaminations détectées est rapide, on en est à près de 100 millions de cas détectés depuis le début de la pandémie (nombre ultraminoré), la France a atteint ce jour 3 millions de cas, etc.

Avec un tel tableau qui est loin, hélas, d’être définitif, on peut comprendre que le Prix Nobel est loin des préoccupations de la chercheuse d’origine hongroise de 66 ans Katalin Kariko, même si, pour son ego, ce serait la revanche de son obstination. En finir avec la pandémie sera un bilan de vie bien plus satisfaisant pour ses valeurs qu’une distinction, aussi suprême soit-elle. Sauveuse de l’humanité, c’est cela, la distinction suprême, et personne n’est assez juge pour l’attribuer.

Elle vit "modestement" dans un petit pavillon de banlieue résidentielle, à une heure de Philadelphie, où elle télétravaille dans un petit bureau avec son ordinateur. Elle a l’humilité des scientifiques, ce qui étonne les journalistes, les juristes, les politiques, et tous ceux pour qui le paraître fait partie intégrante de leur métier.

Un scientifique ne le devient que par passion personnelle pour son sujet ou discipline : les études sont longues et difficiles, c’est souvent des sujets compliqués rarement compréhensibles au grand public, et dont les applications sont souvent rarement visibles, c’est mal payé, c’est peu valorisant à tout point de vue et c’est même parfois difficile pour la famille et la vie affective en général, car un chercheur cherche vingt-quatre heures sur vingt-quatre, pense à son sujet d’étude vingt-quatre heures sur vingt-quatre. La motivation des scientifiques est pourtant d’une ambition très forte, voire carrément folle : au-delà de la curiosité intellectuelle, il y a cette vocation, presque une prétention, à vouloir deviner le monde, à vouloir découvrir les lois de la nature, et plus généralement, à vouloir construire la Connaissance, y apporter leur pierre.

L’humilité de Katalin Kariko n’est donc pas surprenante, c’est la norme dans les sciences dites dures où la blouse blanche est plus souvent portée que le costume cravate ou le tailleur. Elle est en ce sens très représentative de nombreux chercheurs dans le monde dont certains sont connus mais c’est très rare, parce qu’il y a eu une découverte extraordinaire. Elle bénéficie depuis quelques mois de cette exposition médiatique parce que, justement, elle le mérite. Elle est à l’origine des vaccins à ARN messager, ceux justement qui permettent d’entrevoir une sortie de la pandémie de covid-19 avant la fin de l’année 2021 (sans lesquels l’horizon de toute la décennie aurait été particulièrement sombre).



Née dans une famille modeste le 17 janvier 1955 à Szolnok, à 100 kilomètres à l’est de Budapest, Katalin Kariko a connu la dictature communiste en Hongrie (elle avait 1 an et demi quand les chars soviétiques sont entrés à Budapest). Passionnée par la biologie, elle a fait des études scientifiques et s’est fait recruter, comme thésarde sur la synthèse chimique de l'ARN messager, en 1978 par le Centre de recherche biologique de l’Académie des sciences de Hongrie situé à Szeged, à 175 kilomètres au sud-est de Budapest. Elle a soutenu sa thèse de doctorat en biochimie à l'Université de Szeged en 1982.

Son laboratoire n’ayant aucun moyen, la petite famille (avec son mari et leur fille née en 1982) également, ils ont décidé de s’expatrier en 1985 aux États-Unis, pays des libertés. Pour cela, ils ont revendu leur automobile pour avoir un petit pécule mais comme ils n’avaient pas le droit de sortir des devises à l’étranger, Katalin Kariko a caché l’argent à l’intérieur de la peluche de leur fille de 2 ans.



Pour l’anecdote, la fille en question, Zsuzsanna Francia est devenue criminologue en 2004 (diplômée de l’Université de Pennsylvanie) mais surtout, a connu ses heures de gloire (bien avant sa mère) comme rameuse, championne olympique d’aviron (deux fois médaille d’or en 2008 et 2012) et championne du monde d’aviron (cinq fois médaille d’or en 2006, 2007, deux fois en 2009 et 2011) pour le compte des États-Unis qui ont toujours considéré, jusqu’à il y a quelques années, que l’immigration était une chance pour leur nation.

Mais l’installation aux États-Unis n’était pas aussi heureuse que prévue (comme souvent quand on émigre). Katalin Kariko fut recrutée comme "postdoc" (bourse postdoctorale) par la Temple University à Philadelphie, au département de biochimie pour travailler dans les sciences de la santé. Elle a participé à des essais cliniques sur des patients atteints par des maladies du sang ou par le sida. Puis, elle fut recrutée en 1987 par l’Université de Pennsylvanie (Penn), située également à Philadelphie pour donner des cours tout en poursuivant des travaux de recherche. L’Université de Pennsylvanie est très sélective et prestigieuse, d’excellente réputation pas parce qu’elle a accueilli Donald Trump et William Henry Harrison, ainsi que quatorze autres futurs chefs d’État (Alassane Ouattara, et de très nombreuses célébrités (Noam Chomsky, Warren Buffet, Elon Musk, Ivanka Trump, etc.), mais aussi parce que trente-six chercheurs y ont été récompensés par le Prix Nobel.

Dans ses relations avec Katalin Kariko, cette université n’a cependant pas brillé par une moralité irréprochable. La voici professeure et à partir du début des années 1990, elle a voulu travailler sur l’ARN messager. Son intuition, c’était que l’ARN messager pourrait soigner de nombreuses maladies. Mais personne ne l’a écoutée et personne ne croyait en cette technologie. On préférait travailler avec l’ADN pour traiter les malades de la mucoviscidose et du cancer, mais l’ADN pouvait modifier le génome des cellules et avoir de fâcheuses conséquences. Elle préférait au contraire travailler avec l’ARN messager, moins risquée. En 1995, l’Université de Pennsylvanie a refusé de la titulariser à cause de son obstination à vouloir travailler sur l’ARN messager et elle est donc restée enseignante dans une situation précaire, sans beaucoup de moyens.

Pendant des années, Katalin Kariko est restée obstinée et a continué malgré tout à travailler sur l’ARN messager. Elle croyait aux grandes potentialités de l’ARN messager, notamment dans le traitement contre le cancer ou même pour régénérer les cellules après un AVC (accident vasculaire cérébral). Personne ne croyait en elle parmi ses collègues qui l’ont méprisée. Seule sa mère y croyait tellement que chaque année, elle s’attendait à ce que sa fille fût la future lauréate du Prix Nobel. Mais c’était impossible, la "communauté scientifique" ne connaissait même pas son nom !





Sur le plan scientifique, elle avait deux problèmes, entre autres, à résoudre. D’une part, la molécule d’ARN messager est très instable si bien qu’il fallait trouver le moyen de la stabiliser pour le temps d’arriver dans l’organisme. D’autre part, le plus difficile à résoudre, l’ARN messager engendre de la part de l’organisme une réponse immunitaire beaucoup trop forte, ce qui était un obstacle majeur à son utilisation dans le corps humain.

En 2005, avec son collègue, l’immunologiste américain Drew Weissman, elle a réussi à prévenir la réaction inflammatoire en modifiant certains nucléosides. Un peu plus tard, ils ont résolu le problème de l’instabilité en réussissant à insérer l’ARN messager dans des nanoparticules lipidiques (considérées comme un enrobage protecteur). Ces travaux ont été publiés en 2015. Ils ont déposé un brevet sur cette technologie en 2012, mais comme c’est le cas pour tous les chercheurs, le brevet appartient à l’organisme dans lequel ils ont réalisé leurs travaux, ici l’Université de Pennsylvanie. Entre 2006 et 2013, les deux chercheurs ont créé et dirigé une petite start-up.



Ce fut ce brevet dont des licences ont été vendues à deux start-up spécialisées dans les biotechnologies, Biontech et Moderna. L’entreprise allemande Biontech (1 300 employés en 2019) a été créée en juin 2008 et est dirigée par un couple de médecins et chercheurs allemands d’origine turque, Ugur Sahin (cancérologue) et Özlem Türeci. L’entreprise américaine Moderna (820 employés en 2019) a été créée en 2010 et est dirigée depuis 2011 par le Français Stéphane Bancel ; son nom signifie d’ailleurs "Modified RNA", c’est-à-dire "ARN modifié". En mars 2013, Moderna et AstraZeneca ont conclu un accord de coopération pour développer les technologies avec ARN messager, portant sur 240 millions de dollars.

On comprend que si tous ces acteurs n’étaient évidemment pas au courant de la survenue du coronavirus SARS-CoV-2 en 2020 (seuls les complotistes de bas étages peuvent l’imaginer), ils étaient parmi les rares prêts à cette technologie depuis de nombreuses années et ont pu entrer dans la course au vaccin avec un avantage de rapidité dans le développement. On comprend aussi pourquoi Sanofi n’a pas encore achevé ses travaux, car un vaccin dit classique met plus de quatre ans, ordinairement, pour être développé. Les deux entreprises Biontech et Moderna ont pu réussir leur Blitzkrieg contre le virus grâce à la décennie de développement déjà réalisé.

Sans ce brevet de Kalalin Kariko et Drew Weissman, jamais le vaccin à ARN messager contre le covid-19 aurait pu être développé aussi rapidement, c’est-à-dire en moins d’un an après le séquençage du génome du coronavirus SARS-CoV-2. Katalin Kariko a compris qu’elle pourrait continuer ses recherches sur l’ARN messager dans ce genre d’entreprises plutôt qu’à l’Université de Pennsylvanie qu’elle a quittée en 2013 (pour ses travaux de recherche, elle continue à y enseigner) pour rejoindre Biontech comme Vice-Présidente senior. Elle a obtenu une "prime" de 3 millions de dollars pour avoir été l’auteure du brevet qui sert aujourd’hui cette société, mais elle ne s’est pas enrichie comme les patrons de Moderna et de Biontech, devenus milliardaires grâce à "son" brevet dont elle n’était pas propriétaire.

Depuis quelques mois, ses travaux sur l’ARN messager ont donc été largement reconnus avec l’arrivée sur le marché des deux vaccins à ARN messager contre le covid-19, celui de Biontech/Pfizer et celui de Moderna qui se servent, tous les deux, de la technologie développée depuis une quarantaine d’années par elle. Le succès de la vaccination dans la phase 3 des essais cliniques (en grandeur nature, les premiers résultats sur l’immunité collective sont à observer en premier lieu en Israël qui est très en avance dans sa campagne de vaccination) sera donc à mettre sur la ténacité et l’intuition de Katalin Kariko. Sa reconnaissance devra donc dépasser largement les limites de sa famille !

Devenue ultracélébre depuis la première annonce de Pfizer sur le vaccin contre le covid-19, Kalalin Kariko passe désormais un temps important avec les nombreux médias du monde entier venus l’interviewer. Dans son message principal récurrent, il y a un agacement venu en réaction aux nombreuses "fake-news" (fausses informations) ayant pour objectif de discréditer les vaccins. En particulier, sur la supposée capacité du vaccin à ARN messager à modifier le génome de la cellule humaine. C’est complètement faux et cela a de quoi la mettre en colère car c’était justement l’une des raisons qui l’avaient convaincue de travailler sur l’ARN messager au lieu de l’ADN. Car l’ADN pouvait avoir des conséquences génétiques à long terme difficilement contrôlables, alors que c’était impossible avec l’ARN messager.

Rappelons que l’ARN messager est une molécule très fragile, c’est pour cela qu’il faut stocker les doses de vaccin dans des supercongélateurs car à température plus élevée, l’ARN messager se disloque au bout de quelques minutes ou heures. Injectée dans l’organisme, la molécule a juste le temps de faire créer une protéine (celle qui permet au coronavirus SARS-CoV-2 d’entrer dans la cellule humaine) et de susciter une réaction immunitaire de l’organisme. Mais même si elle était stable, l’ARN messager n’aurait aucune capacité à intervenir sur le génome puisqu’elle serait incapable d’entrer dans le noyau de la cellule (et même si elle le pouvait, il n’y aurait aucune interaction, c’est absolument impossible). Avec de tels vaccins, il n’y a donc aucune possibilité d’incorporation de matériel génétique dans le génome de la cellule.



Ce qui fait que le vaccin à ARN messager cumule de très nombreux avantages. Je les rappelle brièvement.

Premièrement, son innocuité de principe, car on n’injecte aucun virus même désactivé dans l’organisme. Cela signifie qu’il est impossible d’avoir la maladie avec le seul vaccin (la protéine synthétisée par l’organisme n’est pas dangereuse en elle-même, comme une "coque" du coronavirus).

Deuxièmement, il n’y a pas lieu de renforcer la réaction immunitaire (c’est même l’inverse qui a été fait, voir plus haut), si bien qu’il n’y a pas besoin d’adjuvant, cause principale de polémique pour les militants anti-vaccins.

Troisièmement, grâce à cette technologie extraordinaire, l’efficacité du vaccin est très élevée (95%), ce qui est assez rare pour les vaccins (attention malgré tout, cela veut dire que 5% des personnes vaccinées peuvent quand même avoir une forme grave de la maladie).

Quatrièmement, et c’est à mon sens un avantage incroyable, surtout à cette époque de détection de plusieurs variants plus ou moins très agressifs, cette technologie est rapide à mettre en œuvre et il suffirait de quelques semaines pour adapter le vaccin aux variants les plus récents le cas échéant (alors qu’on n’adapte le vaccin contre la grippe, de technologie classique, seulement avec les variants connus de l’année précédente, car il faut un temps long de développement). Cela permet une meilleure réactivité face aux mutations du coronavirus.

Cinquièmement, cette technologie pourrait aussi s’adapter dans la recherche sur le cancer et sur les AVC (entre autres). Bref, cela ouvre une porte géante dans la capacité à progresser médicalement et le succès du vaccin contre le covid-19 a mis un coup de projecteur sur cette technologie qui, initialement boudée, pourra bénéficier d’un afflux massif de financement pour d’autres applications (ce qui est un vrai retournement par rapport aux années 2000 où personne n’y croyait).

Pour être honnête, bien sûr, il faut donner les inconvénients, mais à ce jour (et à ma connaissance), étant donné que les effets secondaires sont les mêmes que pour les vaccins classiques, le seul vrai problème est très matériel, de logistique, le besoin de stocker le produit à une température très faible, ce qui nécessite des centres de stockage et de vaccination moins nombreux que dans le cas du vaccin contre la grippe qui, lui, peut être injecté dans tous les cabinets médicaux en ville et toutes les pharmacies. Cela nécessite donc une organisation très forte des États, ce qui rend plus difficile la vaccination dans les pays désorganisés (par la guerre, la dictature ou la pauvreté), en particulier dans les pays chauds où la chaîne du froid est encore plus difficile à maintenir.

Cette technologie à ARN messager n’est donc pas si nouvelle quel cela, elle n’a pas fait irruption en un an, mais c’est bien l’aboutissement de plusieurs décennies de travail sur le sujet. Les premières injections d’un vaccin à ARN messager sur des animaux ont eu lieu en 1990, soit il y a plus de trente ans, ce qui donne beaucoup de recul sur des éventuelles évolutions à long terme d’un point de vue général. Par ailleurs, signalons (sans faire de cocorico) que la molécule d’ARN messager a été mise en évidence en 1960 par deux chercheurs français, Jacques Monod et François Jacob, qui ont reçu tous les deux le Prix Nobel de Médecine en 1965 pour cette découverte.

Au-delà de son talent et de ses intuitions, qui sont en train de sauver le monde (rien que cela), la figure de Katalin Kariko est très représentative de beaucoup d’éléments sociaux concernant la recherche scientifique.

D’abord, une misogynie résiduelle dans un milieu souvent masculin. Pendant souvent, on considérait que Katalin Kariko était supervisée par un homme car personne n’imaginait qu’elle pouvait mener elle-même ses travaux. Ensuite, son statut d’immigré est très caractéristique aux États-Unis. Le pays s’est enrichi de l’apport de nombreux immigrés venus de tous les pays du monde, renforçant la synergie des manières de penser. Cela explique pourquoi les États-Unis concentrent à eux tous seuls autant de lauréats du Prix Nobel et autant de projets scientifiques et technologiques. Enfin, le parcours de la biochimiste rappelle celui, très fréquent, de beaucoup de chercheurs, y compris européens, qui n’ont pas forcément obtenu les financements nécessaires mais dont la passion leur a permis quand même d’avancer. En France, il est très courant que des docteurs après des bourses postdoctorales n’aient pas encore d’emploi pérenne à l’âge de 35 ans malgré leur haute valeur ajoutée.

Katalin Kariko aura peut-être le prochain Nobel, ou pas. Qu’importe ! Elle le mériterait en tout cas, et elle est déjà entrée dans le grand livre de l’histoire des sciences, une sorte de Marie Curie du XXI^e siècle. Qu’elle soit remerciée de ses travaux qui ont déjà trouvé de manière inattendue un débouché absolument fabuleux : sauver des millions d’êtres humains. Incontestablement, parmi les humains, il y en a qui ont apporté plus que d’autres.


Aussi sur le blog.

Sylvain Rakotoarison (22 janvier 2021)
http://www.rakotoarison.eu



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