SANOFI : deux contrats de recherche-développement avec deux labos américains : PASTEUR est renvoyé aux oubliettes !

Les 3 et 4 octobre 2023 Sanofi a annoncé :

- un accord avec JANSSEN de recherche et de codéveloppement d'un vaccin contre les souches pathogènes extra-intestinales des bactéries E ;coli causes importantes de Sepsis, de mortalité et de résistance aux antibiotiques ; plus particulièrement la poursuite d'une étude et recherche sur un vaccin (phase III en cours) contre les deux souches pathogènes E.coli (ExPEC9V) et E.coli (ExPEC9VO) ! Les modalités financières ne sont pas présentées !

- Un accord de codéveloppement et de commercialisation avec TEVA Pharmaceuticals USA filiale américaine de TEVA Pharmaceuticals Industry Ltd pour son TEV 574 en cours de phase III, un candidat médicament contre la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn ; ce médicament fait appel à une famille d'anti-TL1A. Cet accord prévoit un partage des zones de ventes du futur médicament et s'accompagne d'un versement initial de 500M$ (469 millions €) pouvant être porté jusqu'à 1Md$ (940 millions €) selon les résultats futurs !

SANOFI plonge ainsi dans dans l'exploration du microbiote humain concentrant cent mille de millards de bactéries utiles (parfois pathogènes), pour y apporter une contribution au retour de la bonne santé !

Sa démarche, louable en soi, se raccroche aux wagons d'un train en marche depuis plus d'un siècle ! Espérant que sa force de frappe lui permettra de combler son retard ! Ses concurrents les plus avancés ont une connaissance insuffisante des réalités du monde commensal des bactéries et virus, une galaxie hébergée (entr'autres) par le corps humain assurant des fonctions essentielles et parfois néfastes ou pathogènes ! Cette galaxie de microorganismes est "mathématiquement" extérieure au corps humain, aux surfaces délimitant et protégeant ses organes : elle est sur la peau et sur des surfaces ayant un contact direct avec l'air extérieur (voies et système respiratoires, cavités buccales et nasales, tube digestif de la bouche à l'anus, vagin, voies urinaires, interfaces des cavités auriculaires et oculaires). 

Un petit retour historique s'impose :

- au XIX^ième siècle les biologistes connaissent les bactéries (visibles dans la seconde partie du siècle avec les microscopes "performants de l'époque") à la fois pathogènes pour quelques infections (peste, choléra, dysentrie...) ou bénéfiques (bactéries des fermentations (pain, bière, vin, cidre, fruits, lait...) pour l'obtention des aliments, des fromages, du vinaigre...). Les savants ne perçoivent pas les phénomènes en action qui induisent une guérison lors d'une infection bactérienne, et qui doivent détruire in vivo les bactéries pathogènes.

- dans ce même siècle, la présence "d'animacules" invisibles aux microscopes de l'époque, est reconnue comme cause de maladies et même d'épidémies : Pasteur a ouvert la voie à la vaccination, d'abord contre les bactéries (anthrax du mouton) puis contre les virus (la rage,...) sans pouvoir observer au microscope les animacules ou virus.

- au début du XX^ième siècle, Twort et Félix d'Hérelle ont découvert une action de certains virus sur les cultures bactériennes. Félix d'Hérelle, thésard à l'Institut Pasteur sous la direction du professeur/directeur de l'hôpital des enfants malades, confronté à une grave épidémie de dysentrie frappant des soldats et surtout des enfants, dont un certain nombre guérissaient naturellement, a eu le déclic d'analyser les selles (semi liquides) des enfants dans leur phase de rémission/guérison naturelle : après une grossière filtration, il les filtra à la bougie de porcelaine (ne laissant pas passer les bactéries) : il obtint un liquide très clair dont il avala un petit échantillon, sans ressentir la moindre affection après une journée. Il donna alors à boire aux jeunes patients en début d'infection ou en pleine phase de maladie, deux cm³ du filtrat : une journée après les "cobayes" étaient en pleine guérison avec une forte réduction des symptomes de diarrhée et la guérison totale intervenait au bout de 2 jours : cette guérison fut attribuée à des "animacules" (appelés virus ultérieurement). On était en pleine guerre mondiale (en 1917) et Félix d'Hérelle étendit très vite ses recherches au-delà de la dysentrie, sur les bactéries infectieuses des blessures comme le staphyloccoque doré et autres pathogènes : de nombreux blessés furent sauvés et des amputations évitées. Dès la fin de la guerre les recherches furent étendues  tant au niveau des pathologies animales (choléra des poules) qu'humaines (choléra étudié à Bénarès en Inde). Pendant plus d'une décennie cette nouvelle thérapie, "la phagothérapie" se développa comme thérapie "antibiotique" avant la lettre, car la découverte de la pénicilline et de premiers antibiotiques "légaux" cassa le développement de la thérapie par les phages associés à leurs bactéries, thérapie efficace dont l'usage déclina rapidement.

- fin XX^ième siècle, des nostalgiques éclairés ont repris la thérapie par les bactériophages du fait de la montée en puissance des bactéries résistantes aux antibiotiques (les sarm et assimilés). Avec des succès notoires en terme d'amputations et de décès évités, et donc de lutte contre les maladies nosocomiales ! En URSS et surtout à Tbilissi (Géorgie) où un assistant (Elevia) de Félix d'Hérelle développa un Institut de développement de la bactériophagie, toujours très actif.

- maintenant, l'ostracissme d'un certain monde médical, des autorités de santé et des industries phamaceutiques, réduit à des cas exceptionnels (dans le cadre d'une ATU) l'usage de la phagothérapie en dernier recours. Et ce blocage est maintenu malgré (selon OMS) les 1.27 millions de morts chaque année dus uniquement aux infections nosocomiales !  Et les 5 millions avec des comorbidités. En France, c'est 4 000 morts par an en cause directe et plus de 9000 en comorbidités ! Sans oublier les amputations de membres !

- depuis quelques années, une approche similaire est initiée avec la mise au point de "la greffe fécale" pour guérir certaines infections ou irritations du colon sans aucune référence aux "virus guérisseurs" de la phagothérapie, mais seulement à la multitude diversifiée de bactéries du microbiote intestinal du donneur sain. Cette greffe fécale se pratique aux USA, en Suisse et en France (dans un hôpital parisien spécialisé en entérologie) avec un grand succès et sans l'obligation d'une ATU personnalisée à chaque malade ! Cette greffe injecte dans l'intestin un petit extrait des fèces d'un porteur sain (ayant suivi un protocole alimentaire strict et des conditions de vie très saines). L'extrait est d'abord nettoyé de ses fibres et déchets, puis est filtré en laissant passer les bactéries du microbiote. Cet extrait coloré de quelques grammes est très petit devant le kilogramme du microbiote : ce dernier (pour le receveur) est le plus souvent dégradé en laissant de la place pour le développement de bactéries pathogènes capables de provoquer l'inflammation du colon. Pour certains entérologues la responsable principale de l'inflammation est la bactérie "clostridium (clostridioides) difficile"  peu sensible aux antibiotiques (qui de plus affaibliraient le microbiote déjà mal en point) et traité par des corticoïdes avec une efficacité insuffisante ! On connait deux variétés de cette bactérie ainsi que les deux phages associés pour les détruire. Des études réentes couplées à des essais sont en cours, mais leurs résultats restent secrets, bien qu'annoncés "encourageants" ! Il semblerait qu'une partie du microbiote bactérien joue aussi un role (film protecteur, enzymes...). Les praticiens de la "greffe fécale" ayant de bons résultats, n'ont pas fait de filtration complémentaire à la bougie de porcelaine pour éliminer les bactéries et ne conserver que les phages à injecter dans le colon : ce sont des praticiens et non pas des chercheurs en biologie entérologique. Il ; serait intéressant de confirmer qu'un microbiote sain (tout comme un microbiote affecté), avec son potentiel d'un millier d'espèces de bactéries, renferme en quantité limitée le clostridium difficile et ses phages associés !

- depuis quelques années le microbiote bactérien s'est enrichi du virobiote, ensemble de virus résidant en symbiose avec le microbiote, pour former le microbiome des bactéries et virus. Sa découverte résulte à la fois des analyses des eaux (surtout marines) et des pergélisols qui contiennent non seulement un très grand nombre d'espèces différentes de virus, mais encore une densité de virus de 2 à 10 fois supérieure à celle des bactéries. Ces fines analyses de dénombrement ont été étendues au microbiote avec des résultats comparables ! Cette présence conjointe de bactéries et de virus se justifie par le fait que les virus ne peuvent pas se reproduire eux-mêmes et en conséquence ils doivent pénétrer une cellule à capacité reproductive pour que ses mécanismes et procédés internes puissent effectuer une copie du virus en de nombreux exemplaires, : lesquels sont expulsés lors de l'explosion/destruction de la cellule. Ce mécanisme biologique existe depuis les premiers temps de la vie, avec la présence de virus et de bactéries : sans ce mécanisme les bactéries qui se dédoublent dans un intervalle de temps allant de vingt minutes à 2 heures (selon l'espèce et la disponibilité de nutriments), auraient colonisés massivement toutes les niches susceptibles d'abriter la VIE. Il est donc évident de trouver un grand nombre de virus dans tout milieu accueillant des bactéries ! Les virus sont en moyenne de 10 à 100 fois plus petits en dimensions que le bactéries, soit en volume (ou masse) de 1000 à 1 million de fois plus petits ! Les biologistes entérologues présentent des estimations "personnelles" pour le nombre de virus du virobiote entre 2 et 10 fois celui des bactéries du microbiote ; en masse cela correspondrait à des valeurs insignifiante : 100 fois plus petite dans le pire des cas (soit 1% de la masse totale du microbiote) et 0.0002% pour 2 fois plus de virus les plus petits que de bactéries. Pour un microbiote d'environ 1 Kg, la masse du virobiote serait de l'ordre du gramme répartie dans tout le microbiote ! Cependant cette petit masse contient un très grand nombre de virus diversifiés dont le role principal est de réguler la quantité et la répartition des bactéries ! L'ordre de grandeur du nombre d'espèce de virus est égal ou supérieur à celui des bactéries (estimations d'environ un millier d'espèces) ! 

- cependant il existe un nombre important de vaccins efficaces contre les infections bactériennes (diphtérie, typhus, lèpre, tuberculose (avec quelques difficultés) ; choléra,etc...

Retour sur les contrats de SANOFI

Il résulte de la présentation ci-dessus que :

+1- chaque espèce de bactéries a une ou plusieurs espèces de virus associés pour assurer la régulation du nombre de bactéries et de la reproduction du virus associé ; cet état de la connaissance semble être ignoré par SANOFI !

+2- le plus souvent, le développement de bactéries pathogènes en provenance de l'extérieur habituel du corps humain (et aussi animal), venant s'implanter dans le microbiote, peut ëtre contré par la présence de virus bactériophages associés ou couplés à la bactérie. Très souvent la bactérie entrante et contaminante se trouve dans un milieu porteur (nourriture...) contenant aussi un petit nombre de "phages" régulateurs et destructeurs : il faut un certain temps pour qu'après des multiplications les virusphages viennent à bout de leurs bactéries. Un exemple bien connu est celui de la "tourista" frappant des touristes (après leurs premiers repas) dans certains pays où les autochtones ne déclenchent pas cette maladie : après 2 à 3 jours la "tourista" (gastro-entérite bactérienne) disparait sans le moindre traitement. Ceci s'explique par le fait que les autochtones sont porteurs des virus/phages associés et que la nourriture est à la fois porteuse de la bactérie E.C. de la tourista et des virus/phages associés en petit nombre qui pourront se développer dans le tube digestif du touriste contaminé, et ainsi rétablir la bonne santé.

+3- beaucoup plus rarement, les bactéries pathogènes invasives, sont "pures" sans leurs virus/phages associés. Si le microbiome est complétement exempt des phages concernés, alors il se développera une infection bactérienne de grande amplitude difficilement éradicable par les procédés naturels du virobiote ou du microbiome : le système immunitaire (lymphocytes et anticorps) couplé avec d'évenrtuels vaccins, intervient le plus souvent avec efficacité pour éradiquer l'invasion microbienne pathogène. Et c'est dans cette optique que SANOFI a conclu ses deux récents contrats de recherche et de codéveloppement de vaccins : c'est une excellente démarche dans le cadre de sa politique sélective d'ignorance des virus bactéiophagiques !

+4- quelques raisons invoquées par le monde des médicaments et de la santé pour ignorer la possible importante contribution des phages antibactériens à l'éradication des bactéries pathogènes infectant un organisme vivant :

  + 4-1- la thérapie par bactériophagie résulte de procédés naturels : elle ne peut être brevetable  ! Cependant dans les procédés d'élaboration il peut y avoir matière à protection industrielle. De plus, il existe des fabricants de probiotiques et de levures (en fait des bactéries) qui vivent bien de leur activité !

  +4-2- la bactériophagie serait une thérapie relevant des accords d'HELSINKI et donc soumise aux procédés légaux imposés avant la mise sur le marché d'un médicament : or c'est inexact, car la phagothérapie est un processus naturel qui existe depuis la nuit des temps sans se soucier d'obtenir une AMM ! L'utilisation d'alcools, de teinture d'iode, de mercurochrome, d'éther, de tisanes et décoctions, de cataplasmes...n'a pas à répondre au protocole d'AMM de médicaments !

  +4-3- de plus, la convention d'Helsinki reconnait deux statuts particuliers : 

    + celui des préparations magistrales définies et prescrites par un praticien diplômé formulant un coktail de produits pharmaceutiques reconnus comme non dangereux pour la santé. Il faudrait alors prouver que chaque virus phagique n'est pas dangerux pour la santé comme l'a fait en son temps Félix d'Hérelle pour le phage de la dysentrie !

    + celui des cas où il n'existe aucune autre thérapie disponible et efficace pour soigner le patient dans un état critique : avec l'avis éclairé du patient une thérapie expérimentale peut alors être appliquée : l'avis favorable des Autorités de Santé (émission d'une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) est parfois demandé (pour obtenir la prise en charge de certains frais) ; mais ce n'est pas une nécessité.

+5- Il ne reste plus pour SANOFI-PASTEUR  qu'à se plonger dans les archives scientifiques de l'Institut Pasteur pour retrouver le bases de la PHAGOTHERAPIE afin de la développer à nouveau et de répondre au formidable défi des MALADIES NOSOCOMIALES : ce serait tout à l'HONNEUR de la RECHERCHE MEDICALE  FRANCAISE  !!! En outre, la phagothérapie s'applique au monde animal, en particulier à celui de l'élevage. Son utilliation généralisée supprimerait la quasi totalité des antibiotiques dans les élevages et dans la nourriture des animaux, réduisant considérablement les risques de résistances aux antibiotiques transmis par les viandes et charcuteries aux humaains !