L’innovation en cancérologie : quels progrès pour les patients d’aujourd’hui ?

survie globale de patients ayant reçu Gefitinib versus placebo

L’innovation en cancérologie : quels progrès pour les patients d’aujourd’hui ? par G et N Delépine cancérologues

L’accélération de la mise sur le marché des médicaments répond-elle aux défis de l’innovation, est-elle utile aux malades souffrant de cancer actuellement ?

La logique de l’accélération des processus d’autorisation de mise sur le marché des nouvelles drogues, observée depuis 20 ans repose sur un certain nombre de mythes, largement diffusés par les médias destinés à la population, les revues médicales et des experts[1] qui vivent de l’industrie pharmaceutique[2]. Ce résumé commenté d’un article d’Alan Cassels [3] tente d’en vérifier la réalité.

 Ce sujet est d’autant plus important que le coût du cancer en France correspond environ à 10% du budget de l’assurance maladie, soit 15 milliards d’euros[4]. Savoir comment et à quoi utiliser cet argent nous concerne tous, citoyens malades et bien portants.

Mythe n°1 : l’accélération de la mise sur le marché des nouveaux médicaments permettrait d’augmenter la survie des malades.

Cette affirmation publicitaire ne résiste pas à l’analyse des faits. Ainsi Vinay Prasad, professeur de cancérologie à Chicago, a constaté dans le JAMA Internal Medicine [5] : “36 des 54 (67%) nouvelles drogues autorisées par la FDA[6] entre 2008 et 2012 l’ont été sur des critères de substitution [7] [8]mais seulement 5 de ces 36 médicaments ont été capables d’améliorer la durée de survie lors d’essai randomisés”.

 L’efficacité d’une drogue à obtenir une réponse de la tumeur constitue en effet une condition nécessaire à son utilité pour les malades, mais elle n’est pas suffisante. Une tumeur qui répond dans une localisation donnée (choisie comme critère dans l’essai pivot) peut parfaitement grossir ailleurs. Une tumeur stabilisée quelques mois[9] par un traitement peut mettre les bouchées doubles ensuite et rattraper le temps initialement perdu[10].

 Et pour juger de l’utilité pour le malade, il convient de mettre en balance non seulement la durée de stabilisation de la tumeur, mais de la mettre en rapport avec la durée sous les traitements classiques éprouvés, et/ou sous traitements palliatifs, mais aussi des effets secondaires qui obèrent la qualité de vie. Il est capital pour alléguer un réel bénéfice dans la vraie vie de juger de la survie globale du patient (et non seulement de la stabilisation d’une de ses localisations tumorales) et ce, en mois ou mieux en années.[11]

Parfois même, un médicament mis trop vite sur le marché entraîne une diminution de la durée de vie des malades qui l’ont pris : ainsi dans l’essai SWOG 0023[12], les malades atteints de cancer du poumon qui ont reçu de l’Iressa[13] comme traitement de consolidation ont vécu en moyenne un an de moins que ceux qui ne recevaient qu’un placebo ![14] .

Mythe n°2 : les thérapies ciblées et l’immunothérapie seraient plus efficaces que les traitements anciens.

Un article du journal britannique de cancérologie publié en 2017[15] prouve globalement le contraire ( systematic review). Plus de cinq ans après leur mise sur le marché[16], moins de 10% des nouveaux traitements ont démontré, par des essais randomisés en double aveugle, qu’ils possédaient une efficacité supérieure aux traitements anciens qu’ils prétendaient remplacer.

Les nouveaux traitements reçoivent leur AMM sans preuve réelle d’utilité, sur des données peu probantes sans évaluation de leur balance avantages/risques. Certes l’obtention accélérée de l’AMM est habituellement assortie de l’obligation de fournir des études complémentaires confirmant l’utilité du médicament et l’absence de présentation de ces études complémentaires constitue un motif légal de suspension de l’AMM.

Mais, ainsi que le montrait déjà en 2009 un rapport du Government Accountability Office[17] (previous analysis) près de 30% des 400 études complémentaires demandées n’ont pas été réalisées, sans que la FDA exerce systématiquement son autorité en suspendant l’AMM. Et les choses ne se sont pas améliorées depuis, bien au contraire. Il en est de même pour les AMM données par l’EMA[18] qui s’imposent à la France (qui précèdent parfois celles données par la FDA) et qui sont exceptionnellement remises en cause, même après quelques années d’inefficacité sur la survie globale.

Mythe n °3 : L’industrie aurait permis la diminution de la mortalité par cancer grâce à la mise sur le marché des nouvelles drogues.

Chabner[19] comme les autres mercenaires de l’industrie du médicament prétend que la chute du taux de mortalité due aux cancers, observée ces dernières années est due à la mise sur le marché de nouvelles drogues.

Pourtant l’analyse récente de l’American Cancer Society[20] dément cette affirmation en montrant que cette amélioration est avant tout liée aux changements de comportement (diminution du tabagisme chez l’homme), à la prévention des cancers coliques par l’ablation des polypes et aux progrès des autres armes contre le cancer. Il n’y a que pour les leucémies de l’enfant que certaines nouvelles thérapies auraient contribué à une petite amélioration significative de la survie globale[21].

L’exemple de l’amélioration récente de la durée de survie globale des malades souffrant de cancer du rein métastatique est très démonstratif : de nombreux articles clament que ce progrès serait dû aux drogues nouvelles ; l’analyse critique des essais randomisés publiés montre qu’en fait le gain constaté est uniquement dû à la néphrectomie [22], devenue maintenant courante chez ces malades et qui leur fait en moyenne gagner 12 mois de vie supplémentaires[23], alors qu’aucune des 7 thérapies nouvelles autorisées pour ce cancer depuis 15 ans n’a pu permettre le moindre gain de survie globale[24] [25] [26].

Mythe n° 4 : le prix élevé des nouveaux médicaments stimulerait l’innovation dans l’industrie du médicament.

L’affirmation selon laquelle « les bénéfices d’aujourd’hui permettent les médicaments de demain » est battue en brèche par l’étude de Tito Fojo[27] ( study) qui montre que le prix exorbitant des drogues nouvelles, loin de stimuler la recherche d’innovations réelles, étouffe le progrès.”

Ce n’est guère étonnant dans la mesure où les bénéfices considérables de l’industrie pharmaceutique sont en majoritairement reversés en dividendes aux actionnaires pour des montants qui dépassent constamment, et de très loin ceux de l’investissement en recherche de médicaments vraiment nouveaux.

Mythe n°5 : les nouvelles thérapies donnent de l’espoir aux patients.

Les publicités trompeuses omniprésentes dans les médias suscitent effectivement l’espoir. Malheureusement il s’agit trop souvent de mirages. Seule une petite minorité de patients souffrent de tumeurs susceptibles de répondre aux thérapies ciblées ou à l’immunothérapie, une très faible minorité[28] a very small minority. Et parmi ceux-ci une faible proportion peut en espérer un bénéfice clinique. La constatation de l’échec les plonge ensuite dans une dépression aggravée par les toxicités très souvent sous-estimées[29] harms that are underappreciated, et les conséquences financières souvent dramatiques du cout exorbitant des traitements[30]. La récente publication dans Kaiser Health News [31] rapporte les expériences douloureuses des patients “pour chaque malade qui gagne à la loterie de l’innovation, la majorité ne gagne rien et certains y perdent.” 

 Le titre de l’article du Kaiser Heath news est explicite : des douzaines de molécules nouvelles contre le cancer apportent peu à la survie des patients in fine frustrés (deux mois et demi maximum en moyenne). Les médicaments approuvés l’an dernier ont aux USA un coût moyen de 171000 $/an, selon Center for Health Policy and Outcomes au New York’s Memorial Sloan Kettering Cancer Center. En France, le cout des médicaments innovants est estimé à près de trois milliards d’€, prix de revient de la liste dérogatoire de financement des molécules nouvelles (dite liste en sus des groupes homogènes de malades). Les médicaments inscrits sont payés directement aux laboratoires par l’assurance-maladie et bien sûr à 100 %. Ce, afin que les français puissent bénéficier de « l’innovation » ![32] Est-ce bien raisonnable ?

Les auteurs insistent sur le fait que les prix élevés peuvent conduire les patients à penser qu’ils sont traités par la Mercedes du cancer. Néanmoins il n’en est rien : le prix d’une drogue n’a aucun rapport avec son efficacité éventuelle.

 En conclusion, il nous parait important que chaque citoyen concerné un jour par la rencontre avec le cancer, directement ou pour un proche, prenne le temps de s’informer -comme c’est théoriquement encore la loi[33]-, de réfléchir aux différentes options possibles.

Les traitements éprouvés guérissaient à la fin des années 80 plus de 55 % des malades adultes atteints de cancer, et plus de trois quarts des enfants de moins de 15 ans, survie en rémission complète à 5 ans après le début du cancer (pas de trace décelable du cancer avec les moyens modernes de détection). Ils sont considérés comme guéris. Cela est confirmé à long terme.

Ces traitements éprouvés reposent sur une association de chirurgie (la plus systématique possible et de qualité[34], parfois radiothérapie et +/-chimiothérapie classique adaptée dans le rythme, les produits et la durée à chaque type de tumeur, et à chaque patient et sa tolérance. 

Ces traitements éprouvés ont été largement publiés, diffusés dans les congrès internationaux et les revues[35] dans les dernières quarante années, pas le moyen-âge, et disponibles en particulier sur la grande base de données internationales Pubmed [36] libre d’accès à tous. Ils sont tout à fait disponibles, même si à force de les remplacer par les nouvelles molécules, le savoir et le savoir -faire des jeunes générations s’estompent sur ces domaines, d’autant que les jeunes médecins et étudiants sont dissuadés par trop de leurs maitres de lire les vieux articles (plus de trois ans..) considérés comme ringards et inutiles. 
 Néanmoins ces schémas thérapeutiques existent et il ne faut pas croire que si vous refusez la molécule pseudo-miracle, il n’y a rien d’autres comme trop de patients le croient. Il faut exiger au moins deux choses :

1 - voir directement le chirurgien en consultation si vous êtes atteint de tumeur solide sans admettre le verdict « vous êtes inopérable » fruit d’une réunion pluridisciplinaire à laquelle vous n’avez pas assisté. Et si le chirurgien ne peut réellement vous opérer, voir le radiothérapeute pour obtenir un traitement local associé aux médicaments. Le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) est capital dans vos chances de guérison, y compris si vous présentez des métastases.
 Mais la « mode » est au refus de geste local pour les patients métastatiques, car évidemment comme cobaye d’une molécule récente, le résultat sera plus « pur » sans traitement local...

2- discuter avec votre cancérologue des avantages et inconvénients du traitement proposé versus les autres schémas publiés et prendre quelques jours pour méditer.

 Avec ces éléments, vous pourrez prendre une décision éclairée et ne pas vous sentir embarqué dans le TGV du traitement.