En 2003, le Lancet faisait l’éloge de l’hydroxychloroquine
En 2003, la revue le Lancet faisait le point sur l'intérêt de l'hydroxichloroquine :
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(03)00806-5/fulltext
Je vous propose de lire la traduction de cet article en libre accès.
En complément, cette étude réalisée en 2005 sur le SARS de 2003 :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232869/
Résultats
Nous rapportons, cependant, que la chloroquine a de puissants effets antiviraux sur l'infection par le SRAS-CoV des cellules de primates. Ces effets inhibiteurs sont observés lorsque les cellules sont traitées avec le médicament avant ou après l'exposition au virus, suggérant à la fois un avantage prophylactique et thérapeutique. En plus des fonctions bien connues de la chloroquine telles que l'élévation du pH endosomal, le médicament semble interférer avec la glycosylation terminale du récepteur cellulaire, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2. Cela peut avoir une influence négative sur la liaison virus-récepteur et abroger l'infection, avec d'autres ramifications par l'élévation du pH vésiculaire, entraînant l'inhibition de l'infection et la propagation du SRAS CoV à des concentrations cliniquement admissibles.
Conclusion
La chloroquine est efficace pour prévenir la propagation du SRAS CoV en culture cellulaire. Une inhibition favorable de la propagation du virus a été observée lorsque les cellules étaient traitées avec de la chloroquine avant ou après l'infection par le SRAS CoV. De plus, le test d'immunofluorescence indirecte décrit ici représente une méthode simple et rapide de criblage de composés antiviraux SARS-CoV.
Ici le Lancet
Effets de la chloroquine sur les infections virales : un vieux médicament contre les maladies d'aujourd'hui
Sommaire
Malheureusement, la chloroquine est progressivement écartée du traitement antipaludique et de la prophylaxie, en raison de l'émergence continue de souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine . Cependant, la tolérabilité, le faible coût et les propriétés immunomodulatrices de la chloroquine / hydroxychloroquine sont associés à des effets biochimiques qui suggèrent une utilisation potentielle dans les infections virales, dont certains symptômes peuvent résulter de la réponse inflammatoire.2, 3
Nous posons la question de savoir si ce médicament ancien dont le composé d'origine, la quinine, a été isolé à la fin du XIXe siècle de l'écorce du quinquina tropical, pourrait connaître un renouveau dans la prise en charge clinique des maladies virales à l'ère de la mondialisation.
Effets biochimiques et cellulaires généraux de la chloroquine
La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont des bases faibles connues pour affecter les vésicules acides entraînant un dysfonctionnement de plusieurs enzymes. Extracellulairement, la chloroquine / hydroxychloroquine est présente principalement sous une forme protonée qui, en raison de sa charge positive, est incapable de traverser la membrane plasmique. Cependant, la partie non protonée peut pénétrer dans le compartiment intracellulaire, où, à son tour, elle devient protonée d'une manière inversement proportionnelle au pH, selon la loi de Henderson-Hasselbach. Il n'est donc pas surprenant que la chloroquine / hydroxychloroquine soit concentrée dans des organites acides tels que l'endosome, les vésicules de Golgi et les lysosomes, où le pH est bas et la plupart des molécules de chloroquine / hydroxychloroquine sont chargées positivement.4
La chloroquine / hydroxychloroquine est extrudée dans le milieu extracellulaire principalement par exocytose et / ou par l'action de la protéine de résistance multidrogue MRP-1, un transporteur de médicaments de surface cellulaire appartenant à la famille des cassettes de liaison à l'ATP, qui comprend également le P- glycoprotéine.5, 6, sept
Mécanismes généraux de l'inhibition virale par la chloroquine
Interaction d'entrée virale médiée par l'endosome
Réplication de l'interaction virale enveloppée
En conséquence, l'infectivité virale est altérée. Enfin, la chloroquine induit la production de particules de rétrovirus non infectieuses, comme le montre le virus de la réticuloendothéliose aviaire REV-A et le VIH-1.17
Le mécanisme d'inhibition semble être l'inhibition de la glycosylation des glycoprotéines d'enveloppe, comme cela sera discuté ci-dessous.
Effets de la chloroquine sur le système immunitaire
L'accumulation de chloroquine / hydroxychloroquine dans les lymphocytes et les macrophages a des propriétés anti-inflammatoires et a conduit à son utilisation clinique dans des conditions telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux et la sarcoïdose, le dernier étant caractérisé par une surproduction de facteur de nécrose tumorale α (TNFα) par les macrophages alvéolaires.18
La chloroquine / hydroxychloroquine réduit la sécrétion de ces cytokines pro-inflammatoires et en particulier du TNFα, comme le montre une lignée cellulaire de macrophages murins,19 et dans les cellules primaires telles que les macrophages péritonéaux de souris,20 cellules mononucléées du sang périphérique humain,21 et du sang entier humain.22
Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer l'inhibition de la production de TNFα induite par la chloroquine / hydroxychloroquine par les monocytes-macrophages : perturbation de l'homéostasie cellulaire du fer,23 inhibition de l'expression de l'ARNm du TNFα,20 inhibition au stade prétranslationnel par un mécanisme non lysosomotrope,24 ou à un stade post-traductionnel en bloquant la conversion du pro-TNFa associé aux cellules en une forme mature soluble.19
Outre l'inhibition de la production de TNFα par les monocytes-macrophages stimulés, la chloroquine diminue également l'expression de surface des récepteurs du TNFα dans les lignées cellulaires monocytaires humaines et, par conséquent, la signalisation du TNFα médiée par les récepteurs.25
Les résultats d'une telle altération de la signalisation médiée par le TNFa sont présentés sur la figure 2.
Considérations de sécurité
La chloroquine / hydroxychloroquie a un profil de toxicité bien étudié. L'utilisation depuis un demi-siècle de ce médicament dans le traitement du paludisme démontre la sécurité de l'administration aiguë de chloroquine aux êtres humains. L'utilisation de chloroquine / hydroxychloroquine dans les maladies rhumatismales et pour la prophylaxie antipaludique a montré une faible incidence d'événements indésirables lors de l'administration chronique de ce médicament pendant des périodes allant jusqu'à quelques années. Dans ces cas, l'effet toxique le plus grave est une rétinopathie maculaire, qui dépend de la dose cumulée plutôt que de la dose quotidienne, et des dommages permanents peuvent être évités grâce à une surveillance visuelle régulière pendant le traitement.27, 28, 29
Une étude récente30 fourni des résultats encourageants sur l'innocuité d'une dose élevée du médicament (jusqu'à 500 mg de chloroquine base par jour) même pendant la grossesse.
Effets sur l'infection à VIH
Effets anti-VIH de la chloroquine
Dans des conditions de test destinées à imiter au mieux les situations cliniques, la chloroquine / hydroxychloroquine est capable d'inhiber le VIH in vitro. Cette capacité a été démontrée soit en surchargeant les cellules avec des concentrations élevées de chloroquine / hydroxychloroquine avant l'infection,17, 31 de manière à imiter l'accumulation de médicament ayant lieu dans les tissus de patients soumis à un traitement chronique, ou en maintenant les cellules infectées par le VIH sous incubation constante avec des concentrations de chloroquine détectées dans le sang total d'individus traités de manière chronique avec ce médicament.32, 33
L'activité anti-VIH de la chloroquine a été montrée non seulement dans des modèles de lignées cellulaires, mais également dans des lymphocytes et monocytes du sang périphérique31, 33—Ce, des modèles de culture cellulaire dans lesquels l'absorption cellulaire de la chloroquine est plus proche des conditions se produisant in vivo. Dans ces conditions, il a été possible d'obtenir des taux d'inhibition de la réplication virale supérieurs à 90%. Le fait que l'hydroxychloroquine ait une certaine activité antivirale in vivo a été rapporté par deux essais cliniques de phase II.34, 35
Le premier essai était une petite étude pilote randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur 40 patients (20 patients par bras), dont 27 étaient sous traitement antirétroviral. L'administration d'hydroxychloroquine pendant 8 semaines a entraîné une réduction moyenne de 0,6 log du nombre de copies plasmatiques de l'ARN du VIH-1 (p = 0,02) ainsi qu'une diminution des concentrations d'interleukine 6, alors que le placebo n'a eu aucun effet sur le VIH. -1 ARN et interleukine 6.34
Le deuxième essai était également un petit essai randomisé en double aveugle, comparant l'efficacité de l'hydroxychloroquine à celle de la zidovudine en monothérapie pendant 16 semaines chez 72 patients, dont 64 naïfs de traitement antirétroviral (35 dans le bras hydroxychloroquine et 37 dans le bras zidovudine bras). L'hydroxychloroquine a de nouveau réduit de manière significative le nombre de copies d'ARN du VIH-1 plasmatique / mL (référence 39 456 [31 000] ; post-traitement 16 434 [11 373] ; réduction logarithmique moyenne 0,4 ; p = 0,02), bien que inférieur à zidovudine (ligne de base 42 709 [33 050] ; post-traitement 11 228 [7459] ; réduction logarithmique moyenne de 0,6 ; p = 0,01). Étant donné que huit des 37 personnes du groupe zidovudine, mais aucune des 35 personnes du groupe hydroxychloroquine, ont montré une augmentation des taux d'ARN du VIH-1 et des taux de virus en culture pendant le traitement,35
Les résultats d'essais cliniques de plus grande envergure seront nécessaires pour une analyse précise de tout écart éventuel entre les effets de la chloroquine in vitro et chez les personnes infectées par le VIH.
Certains d'entre nous ont récemment montré que la chloroquine, à des concentrations non toxiques et cliniquement réalisables, a une activité in vitro contre des isolats primaires appartenant à différents clades du VIH-1 et du VIH-2.33
Le mécanisme des effets anti-VIH de la chloroquine / hydroxychloroquine est une réduction de l'infectiosité des virions nouvellement produits (examiné dans Savarino et al.2). Les effets antiviraux de la chloroquine sont associés à la production réduite de l'épitope fortement glycosylé 2G12, qui est situé sur la surface de la glycoprotéine de l'enveloppe gp120 et est fondamental pour l'infectivité du virus.33
Ces effets sont susceptibles d'être attribués à l'augmentation du pH dans le TGN, qui altère la fonction des glycosyl-transférases impliquées dans le traitement post-traductionnel des glycoprotéines du VIH.2, 17, 33
La glycosylation du VIH peut donc représenter une nouvelle cible pour le traitement antirétroviral. Comme la glycosylation de l'enveloppe virale est médiée par des enzymes cellulaires, son inhibition peut expliquer le large spectre de l'activité anti-VIH in vitro de la chloroquine contre tous les principaux sous-types de VIH-1 et VIH-2.33
L'effet de la chloroquine / hydroxychloroquine sur les enzymes cellulaires plutôt que virales peut également entraîner une faible propension au développement d'une résistance.
Effets de la chloroquine en association avec d'autres antirétroviraux
Premièrement, l'hydroxychloroquine a un effet anti-VIH additif in vitro à celui de la zidovudine.37
Deuxièmement, la chloroquine exerce in vitro un effet anti-VIH-1 additif sur les combinaisons d'hydroxyurée plus didanosine ou hydroxyurée plus zidovudine dans les lignées de cellules T, les monocytes et les cellules T primaires.2, 38, 39
L'association didanosine / hydroxyurée / hydroxychloroquine, particulièrement intéressante pour les pays en développement en raison de son faible coût, a été testée cliniquement à Singapour dans le cadre d'une étude ouverte. Sur les 22 premiers patients qui ont commencé l'étude, six ont été retirés en raison de la non-observance. Chez les 16 patients restants, les taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 ont diminué en moyenne de 1 · 3 log aux semaines 12 et 48.40
Dans une étude plus petite, avec didanosine / hydroxyurée / chloroqiune, l'ARN du VIH-1 est resté abaissé en moyenne de 2,5 log après plus de 96 semaines.41
Ces études pilotes ouvertes ne permettent pas encore de déterminer la contribution de la chloroquine / hydroxychloroquine à la baisse de la charge virale. Cependant, on peut conclure que l'ajout de chloroquine / hydroxychloroquine à l'hydroxyurée et à la didanosine est potentiellement sûr, encourageant ainsi la conception d'études plus vastes avec plusieurs bras.
Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement
Il est possible de faire l'hypothèse que la chloroquine pourrait trouver une application potentielle dans la prévention de la transmission mère-enfant (TME) du VIH par l'allaitement maternel, un problème encore loin d'être résolu dans les pays pauvres en ressources.42
L'un de nous a signalé une accumulation de 243 fois de chloroquine dans les cellules de colostrum de mères burkinabées prenant 100 mg de chloroquine par jour et a émis l'hypothèse qu'un tel degré d'accumulation de chloroquine dans les cellules mammaires répliquant activement le VIH-1 pourrait permettre une diminution de la charge virale du lait et / ou infectiosité du lait et, par conséquent, peut réduire le risque de transmission liée à l'allaitement,43 ce qui représente un tiers à la moitié des TME VIH-1.44
Par conséquent, l'étude CHARGE (Chloroquine Administration to Reduce HIV-1 Genome Exposure) a été mise en place, étant une étude pilote contrôlée par placebo chez des mères allaitantes (ayant reçu, avec leur nourrisson, de la névirapine péripartum), qui évaluera si l'administration quotidienne de chloroquine par rapport au placebo l'administration à la mère pendant les premiers mois de l'allaitement peut entraîner une diminution des taux d'ARN du VIH-1 dans le lait et / ou une diminution de l'infectivité ex vivo des virions isolés du lait.
Diminution de l'activation immunitaire excessive
La chloroquine / hydroxychloroquine doit être étudiée, en particulier dans les zones à forte prévalence du VIH-1C, comme l'Afrique australe. En effet, lorsque le TNFα est utilisé pour la stimulation in vitro, le taux d'activation transcriptionnelle du VIH-1 est plus élevé pour le VIH-1C que pour le VIH-1B et le VIH-1 CRF_1AE. Une telle capacité accrue à répondre au TNFa peut être liée au (x) site (s) de liaison supplémentaire de NF-kappaB présent dans la longue répétition terminale du génome du VIH-1C.48
Hypothèse : le cas du SRAS
L'agent causal du SRAS a récemment été décrit comme un nouveau coronavirus.51, 52
Des études récentes soutiennent l'idée que les coronaviridae infectent leurs cellules cibles par une voie endocytaire et que la chloroquine pourrait inhiber leur réplication.53, 54
Les cellules infectées par le coronavirus humain HCoV-229E et traitées avec du nocodazole (un agent de polymérisation microtubulé qui bloque le transport des endosomes précoces aux endosomes tardifs) ont produit des quantités réduites d'antigènes du HCoV-229E.53
Ce résultat indique que le transport endosomal est nécessaire pour une infection par HCoV-229E. Les cellules traitées avec de la chloroquine ont exprimé des quantités réduites d'antigènes du HCoV-229E.53
Les données préliminaires obtenues de notre groupe confirment ces rapports et montrent que la chloroquine inhibe fortement la réplication d'un coronavirus canin à des concentrations thérapeutiquement atteignables (C Buonavoglia et al, Université de Bari, Italie ; non publié). Bien que le coronavirus du SRAS soit distinct avec des caractéristiques uniques, il est tentant de se demander si la chloroquine pourrait également affecter la réplication du coronavirus du SRAS.
Les propriétés anti-inflammatoires de la chloroquine / hydroxychloroquine doivent également être prises en compte. L'aggravation clinique des personnes atteintes du SRAS au cours de la semaine 2 n'est apparemment pas liée à la réplication incontrôlée du coronavirus du SRAS, mais peut être liée à des dommages immunopathologiques.55
Un modèle prenant en compte le rôle des cytokines pro-inflammatoires pourrait aider à interpréter cet événement (figure 3). Ce point de vue est dérivé des effets du coronavirus respiratoire porcin (PRCV), qui partage avec le coronavirus du SRAS la capacité de provoquer une maladie présentant des caractéristiques histopathologiques et une symptomatologie similaires.57
Le PRCV induit de graves lésions pulmonaires par des mécanismes à médiation immunitaire, c'est-à-dire probablement par une augmentation des concentrations de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFα et l'interleukine 6, dont le rôle dans l'induction de lésions pulmonaires a été prouvé en utilisant des vecteurs adénoviraux dans des modèles animaux.58
Pour ces raisons, nous pensons que les associations entre les concentrations de TNFα et d'interleukine 6 et la gravité de la maladie doivent également être testées dans des échantillons stockés de patients humains atteints du SRAS. Si des résultats de confirmation sont obtenus, alors, il serait raisonnable d'envisager la chloroquine / hydroxychloroquine pour supprimer la production de TNFα et d'interleukine 6. À cette fin, les efforts visant à développer un modèle animal pour le SRAS seraient les bienvenus. Un tel modèle aiderait à clarifier la composante immunémédiée des symptômes de la maladie ainsi que dans le test de la chloroquine et d'autres médicaments immunomodulateurs. Ces études pourraient également jeter les bases de la suggestion d'envisager la chloroquine pour le traitement d'autres infections virales impliquant l'immunopathologie.
Conclusions
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